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单体型分析
作者:Admin  更新时间:2010-08-22  来源 生物谷 本条信息浏览人次共有

  科学家们曾经许诺,人类基因组序列测定将很快使肿瘤、糖尿病、动脉硬化症以及其他复杂的慢性遗传病得以治愈。两年前人类基因组测序就已经完成,这方面的信息垂手可得。然而,随后很少有迹象显示这个美好的愿望可以得以实现。
   
众所周知,人类的DNA序列99.9%都是相同的,但究竟是什么导致个体间产生如此大的差别呢?研究表明,这在很大程度上是由单核苷酸多态现象(SNPs)造成的。平均每1000个碱基就存在SNPs,人类总共有30亿个碱基对,可以推测每个人在100万个碱基位点上具有不同的SNPs。然而即便是拥有96孔测序仪、MALDI TOFs(时间飞行质谱仪)以及很先进的微阵列技术,如果想把所有的SNPs都检测出来也是一件十分困难的事情。

   
此外,即使已知一个多态性位点,无论是外显子还是内含子、是不是造成氨基酸的改变,也不管是不是位于启动子区域,检测出SNPs未必具有很大的重要性。就算是通过SNP图谱也不能帮助我们找到更多引起遗传病的基因。那些研究大鼠和小鼠的遗传学家也对此一筹莫展。虽然它们能够直接控制试验动物的交配,但必须依赖同系属的实验以获得较为接近的基因图谱。几年前这种困境有所缓解,因为那时遗传学家们发现在人类繁衍过程中只有20。这个发现是很重要的,它意味着在第一次减数分裂期染色体互换事件时,发生的所有可能性的重组数量比建立在数学推论上发生的要小。

  
可以想象这种现象对于遗传学家摩根来说也绝对是个头疼的问题。经过不懈的研究和探索,摩根进一步完善了连锁的概念,位于同一染色体紧密相邻的基因比相隔较远的基因更容易被同时遗传下去,并发现他们有连锁不平衡(LD)的现象。频繁的基因重排容易发生于两个相邻的SNPs,而相隔较远的SNPs则倾向于同时遗传,呈现出LD现象。没有人知道Morgan对非线性LD进行了多少思考,促进连锁概念发展的还有很多其他因素。

   
20万个DNA片段中的每一个遗传片段出现少量变异,叫单体型,每个片段大概45个单体型,一般命名为单体型元件。某些单体型位于同一染色体上,而有的位于另一条染色体,究竟是位于哪条染色体是由SNP的形式决定的。
假定的单体型由染色体片段上的SNPs限定,SNP变异体Aa, CcBb。同源染色体在第一次减数分裂中配对排列。在这个假定的染色体片段中,ACB acb 作为一个单位遗传的机会是70%Acb aCB10%Acb acB19%,而AcB aCb1%
 
在此例子中,某种SNP模式很常见,其它的相对较少,而剩下的则更少见。决定一个遗传片段的单体型的实际数量比建立在数学推理上的要少,它可以追溯到人类学上,事实上其中某些已存在于我们的祖先,以及我们的近亲:黑猩猩、狒狒等等。尽管由20万个单体型产生的基因重组数量是很惊人的(一般为20万的45次幂),但事实上对于20万个SNPs来说大大少于这个数量,更没有300万这么多。如今科学家们正努力建立人类基因组的单体型图谱[1]22号染色体LD图谱已经建立,其余的不久也会陆续展示在人类面前[2],同时合理的数学模型的建立也是一项振奋人心的举措[3]。也许研究啮齿类的遗传学家能够避免相同的困境,着重于单体型和基因表达的研究[4]那么一个非常详细的单体型图谱能帮助我们揭示复杂的遗传病并能克隆出LD
     
区域内的所有候选基因吗?Harris在一篇标题为Hapmap Flap的重要评论中有很详细的说明[5]
单体型也有助于揭示已知基因的重要性Lu [6]报道了对胆固醇酯转运蛋白(CETP)启动子进行单体型的分析结果。CETP介导高密度脂蛋白(HDL)和富甘油三酯脂蛋白之间的胆固醇酯的转移。现已发现CETP中存在大量突变以及多态性是与HDL水平相关的,其中一个重要的多态性位于Taq1B基因的第一内含子中,但Taq1B如何调节HDL水平或CETP的质量还不是很清楚。Lu 等在研究375例日本老年人中,发现10个新的SNPs,其中有3个位于CETP启动子中,并且这几个SNPsTaq1B全部有LD现象。研究人员观察到12SNPs形成8个主要的单体型,占所有单体型的80%。其中一个单体型和高HDL水平及低CETP密切相关。他们的研究结果显示,Taq1B多态性并不直接影响HDLCETP的水平。而发现的单体型将会为研究复杂的遗传病过程提供一个良好的开端。

   
最近作者也开展了一项类似的实验,以位于CEPT基因中的6个常见SNPS为基础,研究HDLLDL浓度与源于家系的单体型之间的关系[7]。实验与Lu 等的研究相似,但研究对象包括女性[6]。实验对象全部是本地德国人。结果揭示了一个亚单体型以及位于CETP启动子和第一内含子(Taq1B)的5SNPs之间,存在完全、配对的LD。第6SNP14外显子中的1405V多态性,位于该基因的3端。4种主要的单体型占了所有样本的86%。显然,单体型与HDLLDL以及HDL/LDL比值的关联要比SNPs与它们之间的关联更为紧密。但这种相关性仅仅限于男性而非女性。从这两个实验中,我们得出同样的结论,对一个已知的基因进行单体型分析将会比SNPs提供更多的信息。更为有趣的是这两个实验对日本人和欧洲人进行了直接比较。类似的研究还有对血管紧张素原基因的40多个SNPs与单体型的研究[8]

   
毫无疑问,单体型分析将会为复杂的遗传病研究提供一个很好的方法。在较早些时候的一项研究中我们的实验同时分析5个脂质相关基因的单体型,包括CETP基因[9]。实验结果足以解释中欧正常人HDLLDL水平的20%的变异,如果同意饮食和基因对脂蛋白浓度的影响因素各占一半的话,那么实验结果能够解释40%的变异。现在我们正扩大实验以期能够对6个其它脂质相关基因进行研究,那样就能解释更多的遗传变异。预计这将能够解释大部分的遗传变异。
万个DNA片段发生了重组

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